Myastenia gravis (MG), nöromüsküler bağlantıda iletimi engelleyen bir otoimmün hastalıktır. İlk olarak 1672 yılında İngiliz bir doktor olan Thomas Willis tarafından \"De anima brutorum\" adlı kitapta tanımlanmıştır. \"Myasthenia gravis\" terimi ise 1895 yılında Friedrich Jolly tarafından kullanılmıştır. MG'nin insidansı ve prevalansı, 1950-2007 yılları arasında yayınlanan 55 çalışmaya dayanarak hesaplanmış ve dünya genelinde sırasıyla 5.3 ve 77.7 milyon kişide bulunmuştur. MG prevalansının son yarım yüzyıldan itibaren arttığı görülmüştür. Bu artışın nedenleri, hastalık hakkındaki bilginin artması ve tanı oranının yükselmesi, tedavi seçeneklerinin çoğalması, yoğun bakım teknolojisinin ilerlemesi ve hastaların sağkalım oranlarının artması gibi çeşitli faktörlere bağlı olabilir. MG genellikle genç bireyleri etkilese de, son epidemiyolojik çalışmalar MG insidansının 50 yaş üzerindeki bireylerde arttığını ortaya koymuştur. MG, kadınlarda 20-30 yaş ve 50 yaş üzeri olmak üzere iki zirve yaş aralığında bimodal bir insidans deseni gösterirken, erkeklerde genellikle 50 yaş üzerinde görülür. Bu nedenle MG, genç yaşlarda kadınlarda daha yaygınken, yaşlılarda cinsiyet açısından bir öncelik göstermez. Ancak 1 yaşın altındaki çocuklarda MG'nin görülme olasılığı düşüktür. MG'nin patogenezi, nöromüsküler bağlantıdaki postsinaptik asetilkolin reseptörüne (AChR) karşı otoimmün bir saldırıyı içerir. AChR antikorları, genel MG (GMG) ve oküler MG (OMG) hastalarında nöromüsküler iletimi bozar. AChR negatif MG'de başka bir antijen hedefi olarak kas spesifik tirozin kinaz (MuSK) tanımlanmıştır. Son zamanlarda, AChR negatif ve MuSK negatif MG'de düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein 4 (LRP4) hedefine yönelik başka bir otoantikor tespit edilmiştir. AChR'ye karşı antikorlar, MG hastalarının çoğunda tespit edilir ve nöromüsküler iletimi bozar. AChR antikorlarının nöromüsküler iletimi bozma mekanizmaları üç şekilde gerçekleşir: (1) postsinaptik membranın komplemente bağımlı aktivasyonu ve yıkımı, (2) AChR'lerin çapraz bağlanması ve endositoz, (3) ACh bağlanma bölgesinin blokajı. MG, postsinaptik kas membranının bileşenlerine karşı antikorlar tarafından oluşturulur. MuSK antikorları, AChR antikoru eksikliği olan hastaların %70'inde bulunabilir ve bu antikorlar IgG4 izotipi olarak bilinir. MuSK'nın MG'ye göre daha genç bir başlangıç yaşı vardır ve kadınlarda daha yaygındır. MuSK pozitifliği, hafif semptomları olan MG hastalarında daha az yaygındır. MuSK, postsinaptik membranda bulunan ve agrin tarafından indüklenen AChR kümelenmesi ve nöromüsküler bağlantının oluşumu için gereklidir. Agrin, presinaptik sinir terminalinden salınır ve LRP4'e bağlanır, bu da MuSK'ı aktive eder ve MuSK fosforilasyonuna neden olarak rapsin ve AChR'nin postsinaptik kıvrımların üzerine kümelenmesine yol açar. Bu AChR kümelenmesi, nöromüsküler bağlantıda verimli iletim için gereklidir. MuSK antikorları, reseptör dimerizasyonu veya endositoz olmaksızın MuSK-LRP4 bağlanmasını doğrudan inhibe eder. MG'nin patogenezindeki bu iki büyük antikorun yanı sıra, son zamanlarda büyük bir hasta serisini değerlendiren bir çalışmada seronegatif MG hastalarının %18.7'sinde LRP4 antikorlarının pozitif olduğu bulunmuştur. LRP4 antikorları, komplement aktivasyonu yapan IgG1 izotipi olup agrin tarafından indüklenen AChR kümelenmesini inhibe eder. Agrin antikorları, seronegatif MG hastalarında nadiren tespit edilir ve bazen MG hastalarında tespit edilir.(AI)